药学进展
新药介绍
2008年第32卷第3 期第136页
136 2008, Vol. 32, No. 3
Progress in Pharmaceutical Sciences
由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的bosutinib(代号：SKI-606)是一种强效的蛋白激酶Src／Ab1双重抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程。
非受体的酪氨酸激酶Src属于高度保守的Scr激酶家族(highly conserved Src familyof kinases)SFKs(Src-family protein tyrosine kinases)的成员，在多种人类肿瘤，如乳腺癌、肺癌、黑色素癌、腺癌、头颈部癌、卵巢癌、结肠癌细胞中均有高表达，而且其活性的高低与肿瘤的发展密切相关。Scr通过对肿瘤周围组织中蛋白磷酸化过程的影响，削弱了这些组织对肿瘤细胞的抑制，从而使肿瘤细胞易于生长和发生转移。例如，局部粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)的Src磷酸化可导致细胞的活动性增强；而Src介导的β-连锁蛋白(β-catenin)的磷酸化则会使其从上皮钙黏附素(E-cadherin)上解离，导致连接结点的破坏，在细胞内皮上出现裂隙，并使得[β-catenin / T-细胞因子(TCF)依赖基因的转录发生改变。
此外，由于Src激酶活性的增强会引起血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管通透性增加，故使肿瘤更易于转移。用Src敲除小鼠(Src小鼠)进行的研究表明，与正常小鼠相比，Src小鼠体内VEGF表达的肿瘤发生的转移明显减少。因此认为，Src激酶是抗肿瘤药物作用的一个靶点，抑制该酶的活性就能达到抗癌的目的。
Abl本是一种抗体，与某些激酶结合后形成融合基因，在多种肿瘤细胞中均有含Abl的融合基因的表达，对肿瘤细胞的生长和繁殖有着极其重要的作用。如在慢性粒细胞性白血病(CML)中，Abl与Bcr生成的Bcr—Abl融合基因所产生的蛋白产物能激活酪氨酸激酶，抑制CML细胞凋亡。因此Abl也已经被作为研发抗癌药的靶点。近年来，美国FDA已经陆续批准了一些用于治疗肿瘤的小分子激酶抑制剂，首个被批准的即是用于治疗CML的Bcr—Abl激酶抑制剂、诺华制药公司(Novartis)的imatinib(商品名为Gleevec，代号：STI-571)。刚开始使用时，imatinib对CML非常有效，但随着用药时间的延长，不少患者出现了耐药的现象。耐药的主要原因是癌细胞中的Bcr-Abl激酶片段发生获得性改变，包括Bcr-Abl的增多及SFKs的改变，细胞生长途径的高度调整。此后，布迈-施贵宝公司的dasatinib(商品名为Sprycel)于2006年被批准上市用于耐imatinib的CML，该药正是Scr / Abl双重抑制剂。Bosutinib则是此类药物的又一个代表。在体外，bosutinib对Src的半数抑制浓度为1~3nmol/L，能有效抑制慢性粒细胞性白血病细胞和包括乳腺癌在内的多种实体肿瘤细胞的增殖。Bosutinib的一大特点是口服有效，这比需经静脉注射使用的抗癌药有更好的临床使用价值。Bosutinib的分子式为：C26H
已有文献报道的bosutinib合成途径有多条，起始原料分别可用香草醛甲酯(即2-甲氧基-4-甲酰基酚)、2-甲氧基-5-硝基酚、3-氟-邻甲氧基苯胺或2,4-二甲基-5-甲酰基苯胺等，经多步反应得到目的产物。
药理作用体外使验结果表明，Bosutinib除对Src有较强的抑制活性之外，对SFK酶系的多种激酶，如Fgr、Lyn、Csk、Syk等均有活性，对前两种酶的半数抑制浓度(IC50)分别为0.17和0.85 nmol/L，但对其他激酶的抑制活性较低。在肿瘤细胞增殖试验研究中，bosutinib对多种人体肿瘤细胞系均有强效。如，其对在平皿中单层培养的人直结肠癌细胞HT-29生长的Ic卯为1.5-5μmol/L，对COLO205细胞的IC50为2.5μmol/L，且在极低浓度下便能抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖。
Bosutinib能抑制HT-29细胞中Src位于Y 418位置上的自主磷酸化，IC卯为250 nmol/L，在COLO205细胞中也能看到同样的现象。此外，Bosutinib能诱导两种表皮生长因子受体依赖性非小细胞性肺癌(NSCLC)细胞系中Src磷酸化水平升高的HCC827和H3255细胞的凋亡。在用含Brc-Abl的CML细胞系K562和KU812细胞进行的抗增殖试验中，bosutinib表现出强效的抑制作用，对两种细胞增殖的IC50仅分别为20和5 nmol/L；而在同样的试验条件和环境中，imatinib对这两种细胞增殖的IC卯分别达到210和88 nmol/L。同样，用人T-细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)细胞系(在该类细胞中，有另一种活性Abl激酶NUP214-ABL1的表达)进行的试验结果也证实，bosutinib对该类细胞的增殖有抑制作用。
动物实验发现，给接种了变异型Src大鼠成纤维细胞瘤的裸鼠连续2周使用bosutinib30mg/kg(ip，bid)，结果肿瘤抑制率(T/C)为18%。在药前处于非进展期的移植瘤体重达100mg，而每日2次腹腔注射bosutinib 25mg/kg，10天后的T/C为25%。因为这种肿瘤的生长完全依赖于Src的活性，所以可以确定在体内bosutinib抑制其生长的机制就是对Src的抑制。
给裸鼠接种异体移植的乳腺癌细胞，并让其在体内生长至50mg，再经口给予bosutinib 150mg/kg，每周使用5天，共计4周，结果癌细胞的生长和转移均被有效抑制。在接受K562和KU812细胞异体移植接种的动物模型中，也得到了相同的结果。
药动学和代谢
以0.5％的甲基纤维素和0.4%的吐温80作为基质，将bosutinib制成混旋液，给裸鼠灌胃，剂量为50或150mg/kg，结果，血药浓度峰值分别为2.74或3.3 μmol/L，低谷值为90或350nmol/L；口服生物利用度为18％，半衰期(t1/2)为8.6h，分布容积为
不良反应
在I、Ⅱ期临床实验研究中观察到的bosutinib的主要不良反应包括：腹痛腹泻、恶心、呕吐、肝酶水平升高、皮疹及血小板减少和贫血，其中比较严重的是皮疹和血小板减少，但其重度(3-4级)皮疹和血小板减少的发生率均为6％左右。
有关文献出处：
[1] US2005043537, WO2005019201.
[2] US2007015767, WO2007005462.
[3] Drugs Fut, 2007.
[4] J Med Chrm, 2001.
[5] J Med Chrm,2004.
| CAS# | Bosutinib intermediates |